人类和黑猩猩之间的基因差异仅为1%，但就是这1%的差异将人类与黑猩猩区分开来。因此，人类基因组中的许多微小变化决定了人类特有的特征。基因组的单核苷酸多态性（SNP）使人类能够适应不同的环境和生活方式，但同时也使人类容易遭受不同的病原体和疾病侵袭。目前，适应性进化和疾病易感性之间平衡的规模和细节还不清楚，这就需要确定不同人群中有多少是有利的突变。近日，中国南方医科大学朱浩教授团队在Cell Reports期刊发表了题为“Uncovering the extensive trade-off between adaptive evolution and disease susceptibility”的研究文章。研究团队开发了一种名为DeepFavored的深度学习算法，该算法通过对已有的全基因组关联研究（GWAS）数据集进行统计测试，可以区分有利突变与“搭便车”突变。研究团队在三个不同的人群中验证了该工具，并确定了基因组进化的协调性：适应特定环境的突变也使人们更容易患上某些疾病，或者携带搭便车突变。
文章发表在Cell Reports上
由于搭便车突变与有利突变非常相似，任何方法都很难同时准确地区分两者以及普通突变（图1）。为了避免错误识别，研究团队通过构建深度学习网络，利用不同数据组成训练网络，最后使用训练网络从统计检测的选择信号中鉴定有利突变，最终开发了DeepFavored深度学习算法。此外，研究人员系统地比较DeepFavored与iSAFE、SWIF（r）的性能，这两种方法是识别有利突变的最新方法。结果显示，DeepFavored的性能优于这两种算法，且更加稳定。图1. DeepFavored算法设计原理、输入和输出。随后，研究团队利用真实世界的GWAS数据检测了东亚（CHB）、欧洲（CEU）、非洲（YRI）三个人群的基因组突变，并比较了DeepFavored、iSAFE和SWIF（r）的性能。该研究重点分析了与饮食相关的基因等位基因，包括与代谢或味觉以及免疫相关的基因，并假设上述三个群体需要适应与病原体和食物供应相关的不同压力。研究人员分析了CEU、CHB和YRI中的1091个PopHumanScan基因区域，这些区域是识别有利突变的良好候选区域。最终，DeepFavored、iSAFE和SWIF（r）分别在CEU、CHB和YRI中鉴定了1,013（454、287、272）、1,219（560、487、172）和789（350、334、104）个有利突变。此外，以上三种方法共同识别了55个有利突变，研究团队利用这55个有利突变作为测试数据进一步评估了DeepFavored的性能。结果表明，由DeepFavored识别的有利突变应该是合理的。
在确定了三个人类群体的有利突变后，研究团队综合分析了有利/搭便车突变与GWAS位点之间的相关性。通过计算有利突变、搭便车突变和普通突变的GWAS位点的比例，发现有利突变和搭车突变中GWAS位点的比例明显高于普通突变。为了检验这种基因突变协调性的潜在相关人群特异性和疾病特异性，研究团队分析了DeepFavored在CEU、CHB和YRI中识别的454、287和272个有利突变，以及附近的搭便车突变是否富含神经、代谢和免疫相关疾病/性状位点。结果表明，有利突变和搭便车突变富含GWAS位点，并且这种富集表现出人群和疾病特异性特征（图3）。环境变化、病原体进化以及生活方式改变驱动着基因组的适应性进化。基因组区域的许多变化可能会产生有害的搭便车突变。当新的外部变化发生时，有利突变可能会变得不适应，甚至变得与疾病相关。越来越多的研究强调了适应性进化和疾病易感性之间的协调性，但其规模和细节还不清楚。研究团队开发的深度学习算法DeepFavored能够系识别有利突变，为适应性进化和疾病易感性之间的广泛协调性分析提供了证据。此外，人群特异性有利突变和疾病相关突变的联合分析，可以为精准医疗提供有价值的数据和线索。图4. 研究概要。
参考资料：
1.Ji Tang, Maosheng Huang, Sha He, et al. Uncovering the extensive trade-off between adaptive evolution and disease susceptibility. Cell Reports, 2022. DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111351
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)01179-2#secsectitle0080
2.Historic Adaptations May Now Make Us Susceptible to Disease
https://www.the-scientist.com/news-opinion/historic-adaptations-may-now-make-us-susceptible-to-disease-70506